L’innovazione e il miglioramento costante sono sempre stati gli elementi fondanti del settore farmaceutico. I fornitori della filiera di settore che si impegnano nella ricerca per poter proporre soluzioni innovative, decisi a sostenere il successo dei propri clienti, tendono a crescere in modo sostenibile sul lungo periodo.
Dal momento che gran parte delle innovazioni è rappresentata da nuove e più intelligenti soluzioni per la produzione in linee asettiche e i requisiti normativi si evolvono continuamente, le esigenze sul piano della qualità sono sempre elevate, soprattutto per quanto riguarda la tutela dell’integrità del medicinale e la riduzione delle contaminazioni dovute a particelle estranee.
La revisione dell’Allegato 1 delle Norme di buona fabbricazione (GMP) operata dall’Agenzia europea dei medicinali (EMA) introduce nuove sfide per i produttori del settore farmaceutico che devono adottare strategie di controllo delle contaminazioni e di garanzia della sterilità.
Il 25 agosto 2023 è la data di entrata in vigore delle nuove disposizioni sulla produzione e/o l’importazione di medicinali sterili nel territorio dell’Unione europea (UE).1
La Commissione europea spiega che l’obiettivo di questo documento è fornire linee guida tecniche in merito all’applicazione delle GMP per i medicinali sterili, come stabilito dalla Direttiva (UE) 2017/1572 della Commissione relativa ai medicinali per uso umano, armonizzando allo stesso tempo i principi contenuti al suo interno con gli standard stabiliti dall’Organizzazione mondiale della sanità (OMS) e dal Sistema di cooperazione per l’ispezione farmaceutica (PIC/S, Pharmaceutical Inspection Cooperation Scheme).
Il nuovo Allegato 1 introduce tre principi chiave:
Il Sistema di Qualità Farmaceutica (PQS), che fa riferimento al modello Q10 dell’ICH (Consiglio internazionale per l’armonizzazione dei requisiti tecnici per i prodotti farmaceutici per uso umano) ed evidenzia i requisiti specifici del PQS dichiarati nelle GMP applicabili ai prodotti sterili, per garantire che ogni attività sia controllata in modo efficace riducendo così le contaminazioni dei prodotti.
La Gestione dei Rischi attinenti alla Qualità (QRM), anch’essa descritta dall’ICH nel modello Q9, che indica in che modo è necessario gestire processi, attrezzature, infrastrutture e attività di produzione per garantire la conformità ai principi di identificazione, valutazione scientifica e controllo dei potenziali rischi attinenti alla qualità nella gestione del rischio.
La Strategia di Controllo delle Contaminazioni (CCS), che descrive la strategia di controllo che ciascun produttore di farmaci sterili deve adottare per valutare i punti critici e l’efficacia dei metodi di controllo utilizzati; la lavorazione asettica rappresenta in questo contesto la fase con rischio più elevato dell’intera produzione farmaceutica.
Chiunque voglia produrre medicinali sterili da commercializzare in territorio europeo dovrà fornire una documentazione completa che consenta alle autorità di regolamentazione di verificare la robustezza e l’affidabilità delle misure adottate per rispettare le GMP.
Innanzitutto, occorre eseguire una gap analysis per mettere a confronto la situazione “così com’è” rispetto ai nuovi requisiti elencati nell’Allegato 1 prima di valutare se i processi, gli stabilimenti, le materie prime e il confezionamento siano adeguati o meno. Un eventuale piano di azione dovrà garantire la conformità nei punti critici e, se necessario, prevedere l’inserimento di un sistema di monitoraggio adeguato ad assicurare la mitigazione dei rischi.
Eventuali azioni e modifiche possono richiedere un investimento significativo sul piano finanziario e/o potrebbero richiedere dei fermi di produzione. Può emergere la necessità di aggiornare i locali e le attrezzature ritenuti obsoleti utilizzando nuove tecnologie, come sistemi a barriera per la limitazione degli accessi (RABS, Restricted Access Barrier System) e ISOLATORI, per evitare qualsiasi contatto con il personale umano al fine di ridurre il rischio di contaminazione.
Una possibile soluzione per ridurre i tempi e i costi di esecuzione può consistere nell’utilizzo di confezionamenti sterili e pronti all’uso.
Questa soluzione semplifica molto il processo di riempimento nel suo complesso ed elimina la necessità di eseguire alcuni passaggi (lavaggio, depirogenazione, asciugatura e sterilizzazione) altrimenti necessari per preparare i contenitori primari in vista del riempimento.
Per quanto concerne la gestione del confezionamento dei prodotti farmaceutici, l’Allegato 1 richiede obbligatoriamente quanto segue:
- I contenitori primari devono essere puliti secondo una procedura validata per garantire un controllo adeguato delle contaminazioni da particolato, endotossine e carica batterica.
- Il personale deve essere qualificato e avere l’esperienza, la formazione e il comportamento necessari per tutelare i prodotti sterili per l’interezza dei processi di produzione, confezionamento e distribuzione.
- I materiali utilizzati per il confezionamento devono essere adeguatamente controllati e testati per garantire che la carica batterica e la quantità di endotossine presenti siano tali da consentire l’uso del prodotto.
- Tutte le procedure di sterilizzazione devono essere validate e gli studi di valutazione devono tenere conto della composizione dei materiali e delle condizioni di conservazione. Prima di adottare qualsiasi procedura di sterilizzazione, è necessario valutarne l’adeguatezza e l’efficacia in rapporto alle condizioni di sterilizzazione da ottenere, mediante la misurazione di parametri fisici e/o di indicatori biologici.
- La sterilizzazione con ossido di etilene deve essere utilizzata esclusivamente quando non esistono altri metodi utilizzabili. Durante il processo di validazione della procedura, occorre dimostrare che non si hanno effetti nocivi sul prodotto e che le condizioni e i tempi di degasaggio determinano una riduzione dei residui di ossido di etilene.
- Il programma di monitoraggio ambientale e dei processi è parte integrante del CCS e serve a ridurre al minimo il rischio di contaminazioni da parte di microrganismi e particelle estranee.
Occorre tuttavia sottolineare che l’adozione di queste linee guida è ancora ampiamente dibattuta nel settore del confezionamento a causa delle numerose discrepanze tra il settore farmaceutico e quello dei fabbricanti di soluzioni per il confezionamento; in particolare, quest’ultimo settore non è soggetto a ispezioni da parte delle autorità sanitarie e non richiede alcuna autorizzazione ufficiale per avviare la produzione.
Il documento indica inoltre che «[le linee guida] devono essere seguite nella progettazione e nel controllo di strutture, attrezzature, sistemi e procedure utilizzati per la fabbricazione della totalità dei prodotti sterili», con il confezionamento che assume un ruolo essenziale nella garanzia di qualità dei prodotti finiti.
Il settore del confezionamento si assume sempre di più la responsabilità di processi di cui tradizionalmente si sono sempre occupate le case farmaceutiche. È quindi inevitabile che chi opera in questo ambito acquisisca nuove competenze e tecnologie innovative, investendo in attrezzature all’avanguardia, approntando aree adeguate e conformi alle classificazioni pertinenti, automatizzando i controlli e stilando un piano di validazione per i processi cruciali come il lavaggio e la sterilizzazione.
Nell’UE, l’unico standard di riferimento delle GMP interamente applicabile al confezionamento primario dei prodotti farmaceutici è lo standard ISO 15378:2017 sui materiali per il confezionamento primario dei medicinali relativo ai requisiti particolari per l’applicazione dello standard ISO 9001:2015 in relazione alle GMP («Primary packaging materials for medicinal products — Particular requirements for the application of ISO 9001:2015, with reference to good manufacturing practice (GMP)»). Sebbene non si applichi unicamente ai prodotti farmaceutici sterili, lo standard ISO 15378 integra i requisiti di gestione della qualità delle GMP specifici dello standard ISO 9001, concentrandosi sulla produzione e sul controllo dei materiali per il confezionamento primario dei medicinali, combinando gli elementi indispensabili per la misurazione dei processi e la soddisfazione dei clienti con quelli necessari per garantire la sicurezza e l’efficacia dei prodotti.
Ecco alcuni esempi dei vantaggi che le aziende farmaceutiche possono ottenere utilizzando contenitori sterili prodotti da aziende dotate di certificazione ISO 15378:
- Riduzione di cause di contaminazione, scambi di prodotto ed errori di produzione.
- Aumento dell’efficienza e riduzione dei costi legati ai problemi di qualità.
- Strategie di gestione completa del rischio e validazione.
- Conformità ai requisiti normativi.
- Personale qualificato esperto nei principi di riduzione del rischio di contaminazioni.
- Miglioramento dei processi per garantire sicurezza ed efficacia del prodotto.
- Prodotto garantito da una certificazione emessa da un ente di certificazione autorizzato.
- Integrazione dei principi di gestione dei rischi attinenti alla qualità (QRM) in conformità alle linee guida Q9 e Q10 dell’ICH.
- Utilizzo di sistemi di produzione all’avanguardia basati sulle tecnologie attualmente disponibili.
- Applicazione di controlli in tempo reale rapidi, ad esempio con metodi di analisi microbiologica rapida.
- Adozione di una strategia di controllo delle contaminazioni completa.
Conclusioni
L’ultima revisione dell’Allegato 1 ha sicuramente contribuito a chiarire i concetti già descritti nelle versioni precedenti del documento, stimolando nel contempo la domanda di innovazioni tecnologiche.
Il settore del confezionamento ha già risposto alle esigenze del mercato proponendo soluzioni aggiornate in grado di soddisfare i requisiti e gli standard più recenti.
I fornitori di soluzioni per il confezionamento che dispongono di tecnologie e processi di ultima generazione conformi ai nuovi principi riportati nell’Allegato 1, consentiranno alle aziende del settore farmaceutico e ai produttori a contratto di subappaltare i processi di produzione, ridurre eventuali spese di aggiornamento non necessarie e utilizzare in modo mirato le proprie risorse interne per le attività chiave con il più elevato valore aggiunto.
La piattaforma di soluzioni pre-sterilizzate EZ-fill® rende più semplice rispettare i requisiti dell’Allegato 1 delle GMP dell’UE
La piattaforma EZ-fill® comprende soluzioni di contenimento pre-sterilizzate e completamente integrate per la produzione asettica in grado di soddisfare i requisiti per il controllo delle contaminazioni descritti nella strategia presentata dall’Allegato 1. I costi totali si riducono, potendo fare affidamento su partner esterni per le attività no core.
I contenitori pronti all’uso con i più elevati standard di qualità prevengono la contaminazione del prodotto finale.
I contenitori pronti all’uso sono controllati e testati nelle strutture del fornitore e corredati da documentazione ed evidenze complete e dettagliate, consentendo di ridurre gli sforzi necessari e la responsabilità in merito al sistema di chiusura del contenitore (CCS) richiesto.
I prodotti pronti all’uso con standard di qualità più elevati vengono inviati dal fornitore già pronti per essere direttamente inseriti nella fase di riempimento senza ulteriori passaggi di lavorazione o interventi.
Occorre svolgere meno operazioni per utilizzare le soluzioni pronte all’uso rispetto alle opzioni tradizionali per il confezionamento primario, pertanto si riduce il rischio di contaminazione.
1 L’unica eccezione riguarda il paragrafo 8.123 dedicato alla sterilizzazione dei liofilizzatori, in vigore dal 25 agosto 2024.
Bibliografia
Il volume 4 con le linee guida UE relative alle GMP per i medicinali per uso umano e veterinario: https://health.ec.europa.eu/system/files/2022-08/20220825_gmp-an1_en_0.pdf (The Rules Governing Medicinal Products in the European Union, Volume 4 EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use)
