创新和持续改进一直以来始终是制药行业的基石。致力于研发和提供创新解决方案，并为客户成功提供全力支持的供应链合作伙伴，更有可能见证长期、可持续的增长。
随着无菌生产领域涌现出更多智能化解决方案，加之法规要求的不断变化，市场对质量的要求日益提高，特别是在保障药品完整性和减少微粒污染方面。
欧洲药品管理局对《药品生产质量管理规范》附录1的修订，为制药企业实施污染控制和无菌保障策略带来了新的挑战。
2023年8月25日，关于在欧盟境内生产和/或进口无菌药品的新规正式生效。1
欧盟委员会解释称，本文件旨在为无菌药品提供符合GMP原则的技术指导（根据欧盟委员会指令(EU) 2017/1572为人用药品制定的标准），同时旨在协调其中包含的原则，使其符合世界卫生组织（WHO）和国际药品检查合作计划（PIC/S）的标准。
新附件1介绍了三项关键原则：
药品质量体系（PQS）依据国际人用药品注册技术协调会（ICH）Q10指南，重点阐述了适用于无菌产品的GMP药品质量体系具体要求，确保所有活动得到有效控制，从而降低产品污染风险。
质量风险管理（QRM）在ICH Q9指南中亦有阐述，其指明了应如何依据风险管控原则管理工艺流程、设备设施及生产活动，以识别、科学评估并控制潜在的质量风险。
污染控制策略（CCS）阐述了无菌药品生产企业必须实施的控制策略，用以评估关键控制点及所采取控制措施的有效性——其中无菌操作是药品生产过程中风险最高的环节。
如果希望在欧洲市场上销售生产的无菌药品，必须提供完整文件，以便监管机构能够验证为遵守GMP而采取的措施的稳健性和可靠性。
首先，必须进行GAP分析，将“现况”与附录1的新要求进行比较，然后评估工艺、工厂、原材料和包装是否合格。应制定行动计划，确保关键环节合规，必要时需建立适当的监控系统以降低风险。
任何行动和变化都可能需要大量经济投资和/或导致生产中断。对于过时的厂房设备，可能需要通过采用新技术（如限制进出屏障系统RABS和隔离器）进行改造，避免人员接触，降低污染风险。
采用无菌即用型包装可有效缩短执行周期并降低成本。
该方案可大幅简化灌装整体流程，省去灌装前处理初级容器所需的多个环节（清洗、除热原、干燥和灭菌）。
附录1明确规定药品包装管理必须满足以下要求：
- 初级容器应使用经过验证的工艺进行清洁，以确保适当控制内毒素和生物负载微粒污染。
- 人员必须经过资质认证，具备相应经验、培训经历及无菌产品生产、包装和流通的全程防护意识。
- 包装材料须经过严格控制与检测，确保细菌负载和内毒素水平符合使用标准。
- 所有灭菌工艺必须经过验证，相关验证研究需考虑材料成分及储存条件。在采用任何灭菌工艺前，应通过物理测量和/或生物指标评估其实现预期灭菌条件的适用性和有效性。
- 只有再其他方法均不可行时，才能使用环氧乙烷灭菌。在验证过程中，必须证明对产品无有害影响，并且条件和脱气时间可减少环氧乙烷残留。
- 环境和过程监测程序是CCS的一部分，用于将微生物和颗粒污染风险降至最低。
但需注意，包装行业对于这些指南的实施仍存在重大争议。这是由于制药行业与包装制造商之间存在许多差异，主要是因为后者通常不受卫生监管部门检查，也无需正式生产许可。
该文件同时指出“应将其应用于所有无菌产品生产设施、设备、系统和程序的设计与控制”，其中包装在确保成品质量方面发挥着根本作用。
包装行业正逐渐成为历史上一直由制药行业主导的工艺环节的掌控者。该行业必须掌握新技能与创新技术，采购新一代检测设备，建设合规的洁净区域，实现控制自动化，并为清洗灭菌等关键工艺制定验证计划。
在欧盟，唯一完全适用于药品初级包装的GMP标准是ISO 15378:2017——《医药产品用初级包装材料一ISO 9001:2015应用的特殊要求，参考药品生产质量管理规范（GMP）》。虽然该标准并非专门针对无菌药品，但ISO 15378整合了质量管理体系中符合ISO 9001标准的GMP要求，聚焦药品初级包装材料的生产与控制，将过程测量、客户满意度等要素与保障产品安全性和有效性的要求相融合。
以下是制药企业采用通过ISO 15378认证企业生产的无菌容器可获得的效益示例：
- 减少污染、混淆及生产差错的发生。
- 提升效率并降低质量缺陷成本。
- 实现全面风险管理与工艺验证。
- 符合法规要求。
- 配备专业技术人员，精通污染风险控制原则。
- 通过工艺流程优化保障产品安全性与有效性。
- 产品品质获权威认证机构颁发的认证保障。
- 整合风险管理（QRM）原则，符合ICH Q9和Q10指南要求。
- 采用基于现有技术的现代化生产系统。
- 应用快速实时控制方法——如快速微生物检测技术。
- 实施全面污染控制策略。
结论
附录1的最新修订版不仅进一步明确了既往版本中阐述的概念，同时也刺激了对技术创新的需求。
包装行业已通过提供符合最新标准与要求的升级解决方案，及时响应市场需求。
能够提供符合附录1新规的最新技术与工艺的包装供应商，将使制药企业和合同制造商得以外包生产流程、降低不必要的改造成本，并将内部资源集中在最具附加值的核心业务上。
EZ-fill®预灭菌平台可助力符合欧盟GMP附录1要求
EZ-fill®平台是一套完整的预灭菌内包材解决方案，专为无菌生产设计，符合附录1战略中规定的最高污染控制要求。通过将非核心业务委托给经验丰富的外部合作伙伴，可显著降低总成本。
符合最高质量标准的即用型容器能有效防止最终产品污染。
即用型容器在供应商设施内经过严格管控和测试，并提供完整详实的文档记录，大幅降低容器密封系统（CCS）所需的工作量和责任风险。
供应商提供的优质即用型产品可直接用于灌装步骤，无需额外操作和介入。
与标准初级包装相比，使用即用型产品所需操作步骤更少，可降低污染风险。
1 唯一例外是关于冷冻干燥机灭菌的第8.123条款，该条款将于2024年8月25日生效。
参考文件
欧盟药品管理法规第4卷：欧盟人用与兽用药品生产质量管理规范指南：https://health.ec.europa.eu/system/files/2022-08/20220825_gmp-an1_en_0.pdf
