La innovación y la mejora continua siempre han sido las piezas clave de la industria farmacéutica. Los socios de la cadena de suministro que invierten en la investigación y el desarrollo de soluciones innovadoras —y que se comprometen a promover el éxito de sus clientes— suelen experimentar un crecimiento sostenible a largo plazo.
Gran parte de la innovación se materializa mediante soluciones más inteligentes para la fabricación aséptica; si a esto le sumamos las modificaciones constantes de los requisitos normativos, vemos que hay una demanda cada vez mayor de calidad, sobre todo a la hora de preservar la integridad del medicamento y reducir la contaminación por partículas.
La revisión del Anexo 1 de la Guía de las Buenas Prácticas de Fabricación de la Agencia Europea de Medicamentos plantea nuevos retos a los fabricantes de medicamentos, ya que implementa estrategias de control de la contaminación y garantías de esterilidad.
El 25 de agosto de 2023 entraron en vigor las nuevas disposiciones sobre la producción y/o la importación de medicamentos estériles en todo el territorio de la Unión Europea (UE)1
La Comisión Europea explica que este documento proporciona orientaciones técnicas sobre los principios y directrices de las Normas de Correcta Fabricación de los medicamentos, establecidas en la Directiva (UE) 2017/1572 de la Comisión para los medicamentos de uso humano, al tiempo que armoniza sus principios con los estándares de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y el Programa de Cooperación en Inspección Farmacéutica (PIC/S).
El nuevo Anexo 1 introduce tres principios fundamentales:
Sistema de calidad farmacéutico (PQS), que se refiere a la guía Q10 de la Conferencia Internacional sobre la armonización de requisitos técnicos para el registro de medicamentos de uso humano (ICH). Destaca los requisitos específicos del PQS de la NCF aplicable a los productos estériles, lo que garantiza que todas las actividades estén bien controladas y, por lo tanto, se reduzca la contaminación en los productos.
La gestión de riesgos de la calidad (QRM), descrita también en la ICH Q9, indica cómo deberían gestionarse los procesos, los equipos, las infraestructuras y las actividades de producción en función de los principios de gestión de riesgos con el fin de identificar, evaluar científicamente y controlar posibles riesgos de calidad.
La estrategia de control de la contaminación (CCS) describe la estrategia de control que cada fabricante de medicamentos estériles debe implementar para evaluar los puntos críticos y la efectividad de los controles adoptados, ya que el procesamiento aséptico representa la fase de mayor riesgo de toda la producción de medicamentos.
Toda empresa que desee producir medicamentos estériles para su posterior comercialización en territorio europeo deberá facilitar documentación completa que permita a los organismos reguladores comprobar la solidez y la fiabilidad de las medidas adoptadas para cumplir las NCF.
En primer lugar, se deberá realizar un análisis de brechas para comparar la situación actual con los nuevos requisitos del Anexo 1, antes de valorar si los procesos, las plantas, las materias primas y los envases son adecuados. El plan de acción debería garantizar la conformidad de los aspectos críticos y, en caso necesario, implementar un sistema de supervisión adecuado para mitigar los riesgos.
Cualquier acción o cambio puede requerir inversiones económicas cuantiosas y/o provocar interrupciones en la producción. Puede que las instalaciones y los equipos considerados obsoletos necesiten renovación con el uso de nuevas tecnologías, como los sistemas de barrera de acceso restringido (RABS) y los aisladores, con el fin de evitar cualquier contacto con personal humano y reducir así el riesgo de contaminación.
Una posible solución para reducir los tiempos y los costes de realización pueden ser los envases estériles y listos para usar.
Esta solución simplifica enormemente todo el proceso de llenado y elimina la necesidad de realizar las diferentes acciones (lavado, despirogenación, secado y esterilización) requeridas para preparar los envases primarios antes del llenado.
El anexo 1 establece los siguientes requisitos obligatorios en la gestión de envases farmacéuticos:
- Los envases primarios se deben limpiar utilizando procesos validados para garantizar que la contaminación por partículas, endotoxinas y carga biológica se controle apropiadamente.
- El personal debe tener las cualificaciones y la experiencia, la formación y el comportamiento adecuados, que deben adaptarse a la protección de los productos estériles durante los procesos de fabricación, acondicionamiento y distribución.
- Los materiales de envase se deben controlar y analizar de forma apropiada para garantizar que los niveles de carga biológica y endotoxinas sean adecuados para su uso.
- Todos los procesos de esterilización deben estar validados. Los estudios de validación deben tener en cuenta la composición del producto y las condiciones de almacenamiento. Antes de adoptar cualquier proceso de esterilización, se deben validar su idoneidad y su eficacia para lograr las condiciones de esterilización deseadas mediante mediciones físicas y/o indicadores biológicos.
- La esterilización con óxido de etileno solo se debe utilizar cuando no sea factible ningún otro método. Durante la validación del proceso, se debe demostrar que no se produce ningún efecto perjudicial sobre el producto y que las condiciones y el tiempo establecidos para la desgasificación dan como resultado la reducción de residuos de óxido de etileno.
- El programa de monitorización ambiental y de procesos forma parte de la CCS y se utiliza para minimizar el riesgo de contaminación microbiana y por partículas.
Sin embargo, conviene señalar que hay un importante debate sobre la implementación de estas directrices en la industria del envasado. Esto se debe a las numerosas discrepancias entre el sector farmacéutico y los fabricantes de envases, principalmente porque estos últimos no suelen estar sujetos a las inspecciones de las autoridades sanitarias y no necesitan autorización oficial para la producción.
El mismo documento indica que las directrices «deben ser empleadas en el diseño y control de instalaciones, equipos, sistemas y procedimientos utilizados en la fabricación de todos los productos estériles», siendo el envase un elemento fundamental para poder garantizar la calidad de los productos acabados.
La industria del envasado está asumiendo cada vez más procesos que tradicionalmente llevaba a cabo la industria farmacéutica. Esto implica la adquisición de nuevas habilidades y tecnologías innovadoras, la compra de equipos de última generación, el desarrollo de áreas clasificadas adecuadas, la automatización de controles y la preparación de un plan de validación para procesos críticos como el lavado y la esterilización.
En la UE, el único estándar de NCF totalmente aplicable a los envases farmacéuticos primarios es la norma ISO 15378:2017: «Materiales de acondicionamiento primario para medicamentos. Requisitos particulares para la aplicación de la Norma ISO 9001:2015, teniendo en cuenta las buenas prácticas de fabricación». Aunque no se refiere exclusivamente a los medicamentos estériles, la ISO 15378 integra los requisitos de NCF relativos a los sistemas de gestión de calidad definidos en la ISO 9001, ya que se centra en la producción y el control de los materiales de envases primarios para medicamentos, y combina elementos de medición de procesos y satisfacción al cliente con aquellos que garantizan la seguridad y la eficacia del producto.
A continuación, se enumeran algunos de los beneficios que pueden conseguir las empresas farmacéuticas al usar envases estériles producidos por empresas con certificación ISO 15378:
- Reduction in causes of contamination, mix up, and production errors.
- Increased efficiency and reduced non-quality costs.
- Approach to full risk management and validation.
- Compliance with regulatory requirements.
- Qualified personnel with experience in the principles of contamination risk reduction.
- Improvement of processes to ensure safety and effectiveness of the product.
- Product guaranteed by a certification issued by an authorized certification body.
- Integration to the principles of Risk Management (QRM) according to the guidelines Q9 and Q10 of the ICH.
- Use of modern production systems, based on available technologies.
- Application of fast and real-time controls - such as rapid microbiology methods.
- Implementation of a holistic contamination control strategy.
Conclusión
No hay duda de que la última revisión del Anexo 1 ha ayudado a aclarar los conceptos ya descritos en las versiones anteriores, al tiempo que ha incentivado la demanda de innovaciones tecnológicas.
La industria del envasado ya ha respondido a las necesidades del mercado proponiendo soluciones actualizadas que se adaptan a los últimos estándares y requisitos aprobados.
Los proveedores de envases, que pueden ofrecer las tecnologías y los procesos más recientes de conformidad con los nuevos principios del Anexo 1, permitirán a las empresas farmacéuticas y a los fabricantes contratados externalizar procesos de producción, reducir los costes de renovación innecesarios y concentrar los recursos internos en actividades fundamentales con mayor valor añadido.
La plataforma preesterilizada EZ-fill® puede contribuir al cumplimiento del Anexo 1 de las NCF de la UE
La plataforma EZ-fill® es una solución de envasado preesterilizada y totalmente integrada para la fabricación aséptica que cumple los requisitos más estrictos de control de la contaminación, según se establece en la estrategia del Anexo 1. Es posible reducir los costes totales recurriendo a colaboradores externos con amplia experiencia para las actividades secundarias.
Los envases RTU con el máximo nivel de calidad evitan la contaminación en el producto final.
Los envases RTU se someten a pruebas y controles en las instalaciones del proveedor, con documentación y evidencias completas y detalladas, por lo que se reduce el esfuerzo y la responsabilidad asociados al sistema de cierre de envases (CCS).
03 Los productos RTU con mayor nivel de calidad del proveedor se usan directamente en la fase de llenado sin realizar operaciones adicionales u otras intervenciones.
Hay que realizar menos actividades para utilizar los RTU en comparación con los envases primarios estándar, por lo tanto, el riesgo de contaminación se reduce.
1 La única excepción afecta al apartado 8.123, sobre la esterilización de los liofilizadores que entrará en vigor el 25 de agosto de 2024.
Referencias
The regulation governing medicinal products in the European Union Volume 4 EU guidelines for good manufacturing practice for medicinal products for human and veterinary use: https://health.ec.europa.eu/system/files/2022-08/20220825_gmp-an1_en_0.pdf
